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中华妇幼临床医学杂志(电子版)

中华妇幼临床医学杂志(电子版) ›› 2019, Vol. 15 ›› Issue (03) : 283 -291. doi: 10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2019.03.008

所属专题： 文献；

论著

壮族早产儿支气管肺发育不良易感基因的筛查
李燕1, 韦秋芬1, 郭小芳1, 阳奇2, 潘新年1,†(), 蒙丹华1, 谭伟1   
  1. 1. 广西壮族自治区妇幼保健院新生儿科，南宁　530003
    2. 广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室，南宁　530003
  • 收稿日期:2018-10-12 修回日期:2019-03-13 出版日期:2019-06-01
  • 通信作者: 潘新年

Screening of bronchopulmonary dysplasia susceptibility genes in preterm infants of Zhuang nationality

Yan Li1, Qiufen Wei1, Xiaofang Guo1, Qi Yang2, Xinnian Pan1,†(), Danhua Meng1, Wei Tan1   

  1. 1. Department of Neonatology, Maternal & Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530003, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
    2. Genetics and Metabolism Center, Maternal & Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530003, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
  • Received:2018-10-12 Revised:2019-03-13 Published:2019-06-01
  • Corresponding author: Xinnian Pan
  • About author:
    Corresponding author: Pan Xinnian, Email:
  • Supported by:
    Health and Family Planning Commission Self-financing Research Project of Guangxi Zhuang Autonomous Region(Z2016085, Z20170787, Z20170788); Yu Miao Plan Project of Maternal & Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region(GXWCH-YMJH-2017003)
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引用本文：

李燕, 韦秋芬, 郭小芳, 阳奇, 潘新年, 蒙丹华, 谭伟. 壮族早产儿支气管肺发育不良易感基因的筛查[J]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2019, 15(03): 283-291.

Yan Li, Qiufen Wei, Xiaofang Guo, Qi Yang, Xinnian Pan, Danhua Meng, Wei Tan. Screening of bronchopulmonary dysplasia susceptibility genes in preterm infants of Zhuang nationality[J]. Chinese Journal of Obstetrics & Gynecology and Pediatrics(Electronic Edition), 2019, 15(03): 283-291.

目的

探讨与广西壮族自治区壮族早产儿支气管肺发育不良(BPD)有关的可能易感基因及其特点。

方法

选择2016年1月至2018年1月，于广西壮族自治区妇幼保健院住院治疗，胎龄≤32周、出生体重≤1 500 g的50例壮族早产儿为研究对象。根据早产儿是否被诊断为BPD，将其分为BPD组(n＝36，BPD早产儿)和对照组(n＝14，非BPD早产儿)。2组早产儿均于入院后12 h，采集外周静脉血2 mL，进行Sanger法基因测序。对根据国内外文献筛选出的24个与BPD有关的候选基因，首先进行Hardy-Weinberg平衡检验，以筛选在本研究壮族早产儿中具有遗传稳定性的候选基因。然后，采用χ2检验，比较这些具有遗传稳定性的候选基因，在不同条件下的基因型分布差异，以筛选与壮族早产儿BPD发生及其严重程度有关的易感基因。最后，采用χ2检验，对这些与壮族早产儿BPD发生有关的易感基因，进行2组间基因型分布及等位基因频率(AF)比较，以分析易感基因与BPD发生的关系。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，与所有患儿监护人签署临床研究知情同意书。

结果

①通过文献筛选的与BPD发生有关的24个候选基因位点中，17个基因位点的基因型分布，符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)，在本组早产儿中具有群体代表性，而被列入待分析BPD候选基因。②17个BPD待分析候选基因中，血管内皮生长因子(VEGF)-2578和Toll样受体(TLR)-5基因位点多态性，可能与壮族早产儿BPD发生有关(P<0.05)，尚未发现与壮族早产儿BPD严重程度有关的基因位点(均为P>0.05)。③2组壮族早产儿VEGF-2578位点，或者TLR-5位点的基因型分布及AF分别比较，差异均有统计学意义(VEGF-2578位点比较：χ2＝0.350、P＝0.030，χ2＝9.040、P＝0.003；TLR-5位点比较：χ2＝0.378、P＝0.016，χ2＝8.268、P＝0.004)。其中，BPD组壮族早产儿VEGF-2578位点的CC基因型及TLR-5位点的TT基因型在其所有基因型中所占比例，分别为80.6%和83.3%，均显著高于对照组的42.9%和42.9%；BPD组壮族早产儿VEGF-2578位点的C等位基因及TLR-5位点的T等位基因的AF，分别为87.5%和88.9%，均显著高于对照组的60.7%和64.3%。

结论

VEGF-2578和TLR-5基因位点多态性，可能与壮族早产儿BPD发生有关。VEGF-2578基因位点CC基因型和TLR-5基因位点TT基因型，可能为壮族早产儿发生BPD的易感基因型。携带VEGF-2578基因C等位基因，或者TLR-5基因T等位基因者，发生BPD的风险可能较高。

关键词: 支气管肺发育不良, 基因测定, 基因型, 基因频率, 易感基因, 壮族, 婴儿，早产
Objective

To investigate possible susceptibility genes of bronchopulmonary dysplasia (BPD) and their features in preterm infants of Zhuang nationality in Guangxi Zhuang Autonomous Region.

Methods

A total of 50 preterm infants (Zhuang nationality) with gestational age≤ 32 weeks and birth weight ≤ 1 500 g who were treated in Maternal & Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region from January 2016 to January 2018, were enrolled into this study. According to whether preterm infants diagnosed as BPD during hospital stay, they were divided into BPD group (n=36, BPD preterm infants) and control group (n=14, non-BPD preterm infants). Peripheral venous blood samples with 2 mL were sampled from all preterm infants within 12 h after admission to perform Sanger gene sequencing. Twenty-four BPD related susceptible candidate genes were selected base on domestic and foreign literatures. Firstly, Hardy-Weinberg equilibrium test was performed to select BPD related susceptibility genes with hereditary stability in preterm infants of Zhuang nationality in this study. Then, the genotype distribution differences of selected BPD related susceptibility genes in preterm infants of Zhuang nationality under different conditions were compared using chi-square test to select susceptibility genes related to BPD occurrence and its severity degree in preterm infants of Zhuang nationality. Finally, to analyze the association between susceptibility genes and occurrence of BPD, the differences of genotype distribution and allele frequency (AF) of BPD susceptibility genes were compared between two groups using chi-square test. This study was in line with the requirements of World Medical Association Declaration of Helsinki revised in 2013, and informed contents were obtained from all guardians of preterm infants.

Results

① Among 24 BPD related susceptibility genetic loci in preterm infants of Zhuang nationality, the genotype distribution of 17 genes consistent with Hardy-Weinberg equilibrium (P>0.05), which had population representation in preterm infants of this study, and were chosen as candidate genes. ② Among these 17 analyzed genes, the genetic polymorphism of vascular endothelial growth factor (VEGF)-2578 and toll-like receptors (TLR)-5 genes may associated with the occurrence of BPD in preterm infants of Zhuang nationality (P<0.05), no genetic locus was found to associated with the severity of BPD (P>0.05). ③ There were significant differences between two groups in genotype distribution and AF of VEGF-2578 or TLR-5 genetic locus (VEGF-2578 genetic locus: χ2=0.350, P=0.030; χ2=9.040, P=0.003. TLR-5 genetic locus: χ2=0.378, P=0.016; χ2=8.268, P=0.004). In BPD group, CC genotype proportion in all genotypes of VEGF-2578 genetic locus and TT genotype proportion in all genotypes of TLR-5 genetic locus were significantly higher than those of control group (80.6% vs 42.9%, 83.3% vs 42.9%); and the AF of C allele of VEGF-2578 genetic locus and AF of T allele of TLR-5 genetic locus were significantly higher than those of control group (87.5% vs 60.7%, 88.9% vs 64.3%).

Conclusions

The genetic loci polymorphisms of VEGF-2578 and TLR-5 genes might be associated with the occurrence of BPD in preterm infants of Zhuang nationality. The CC genotype of VEGF-2578 genetic locus and TT genotype of TLR-5 genetic locus might be the susceptible genotype of BPD in preterm infants of Zhuang nationality. The carrier of C allele of VEFG-2578 gene or T allele of TLR-5 gene of Zhuang nationality might at higher risk of BPD.

Key words: Bronchopulmonary dysplasia, Genetic testing, Genotype, Gene frequency, Susceptibility gene, Zhuang nationality, Infant, premature
表1 与壮族早产儿支气管肺发育不良可能相关的24个候选易感基因位点扩增引物序列
序号 基因位点 正向引物 反向引物
1 SPOCK2(rs1245560) 5′-GCAGGACAGTCTTTGGGTTG-3′ 5′-AGGCAGCTTAGAGACCACTG-3′
2 SPA1-AA19(rs1059047) 5′-ACTCCATGACTGACCACCTT-3′ 5′-ACTCACAGATGGTCAGTCGG-3′
3 SPA1-AA50(rs1136450) 5′-ACGTTGGATGCAGATGGGCCTCCTGAAAAG-3′ 5′-ACGTTGGATGTGCGAAGTGAAGGACGTTTG-3′
4 SPA1-AA62(rs833061) 5′-ACGTTGGATGAATCCTGGAGTGACCCCTG-3′ 5′-ACGTTGGATGAGTGAGGACGTGTGTGTCTG-3′
5 SPA1-AA133(rs1059057) 5′-ACGTTGGATGAGAGACAAAGTGGTCAGTGG-3′ 5′-ACGTTGGATGGATTCCTTGGGACAGCAATG-3′
6 SPA1-AA219(rs4253527) 5′-ACGTTGGATGGAACTCACAGATGGTCAGTC-3′ 5′-ACGTTGGATGAGACTTCCGCTACTCAGACG-3′
7 SPB18(rs2077079) 5′-GACAAACACTGAGGTCGCTG-3′ 5′-CTCAGTGAGTGGTGGAGCTG-3′
8 SPB1013(rs3024798) 5′-ACGTTGGATGCTAAGAGAACCTCCCCATTG-3′ 5′-ACGTTGGATGACTCTTGGCATAGGTCATCC-3′
9 SPB1580(rs1130866) 5′-CATGATGCCAGGTGTGTAGC-3′ 5′-TTTGTGTCTGGCCGGCTT-3′
10 SPB9306(rs7316) 5′-GGCAAGCTTTCTTCCTCGAG-3′ 5′-TCGGCCTTCTGAGTAGTTGG-3′
11 VEGF-460(rs833061) 5′-TGGAGCGAGCAGCGTCTTCG-3′ 5′-CAGGGCCTGAGAGCCGTTCC-3′
12 VEGF-2578(rs699947) 5′-GGATGGGGCTGACTAGGTAAGC-3′ 5′-AGCCCCCTTTTCCTCCAAC-3′
13 VEGF＋405(rs2010963) 5′-TGCCATTCCCCACTTGAATC-3′ 5′-GAAGCGAGAACAGCCCAGAA-3′
14 DAG1-N494H(rs1457319153) 5′-CCTCACCGCCTACTCGTATT -3′ 5′- GCAGTTTCAGGGTCAGCTTC -3′
15 TNFα(rs1799724) 5′-GTATGGGGACCCCCCCTTAA-3′ 5′-GACCCGGAGACTCATAATGC-3′
16 TLR-4(rs4986790) 5′-TGTATTCAAGGTCTGGCTGGT-3′ 5′-GCATTCCCACCTTTGTTGGA-3′
17 TLR-5(rs5744168) 5′-ACGGACTTGACAACCTCCAA-3′ 5′-TCTGGAGATGAGGTACCCGT-3′
18 TLR-10(rs11096955) 5′-GGTAAGGCTTATCTTGACCACA-3′ 5′-GACGAGTTGTTTAAAAGGACT-3′
19 MIF-173(rs755622) 5′-ACTAAGAAAGACCCGAGG-3′ 5′-GGGGCACGTTGGTGTTTAC-3′
20 TIRAP-2054(rs8177374) 5′-CAAGTACCAGATGCTGCAGG-3′ 5′-CCGACAGCCTTTTCCAGAAG-3′
21 IL-18RAP(rs3771150) 5′-GGGGCCCATCTTAAGCTGAT-3′ 5′-TGTTGCTCTGAGACCACGAT-3′
22 IL-18R1(rs3771171) 5′-ACGGGTAGTAGAGAATACAGCC-3′ 5′-TCTTCTATGCTCCTGGGTGTC-3′
23 MMP16C/T(rs2664352) 5′-TTCCTCCCCTGAACTCCAAC-3′ 5′-TGGAGAGTGTCTGGGGAAAC-3′
24 MMP16A/G(rs2664349) 5′-AACAGGAAAGGGAGGTGAGG-3′ 5′-ACAAAAGCCCTTCCCATTGC-3′
表2 2组壮族早产儿一般临床资料比较
组别 例数 男性[例数(%)] 胎龄(周，±s) 出生体重(g，±s) 呼吸支持治疗方式[例数(%)]
生后3 d内机械通气 非侵入性呼吸支持
BPD组 36 28(77.8) 29.3±1.7 1 300±90 21(58.3) 15(41.7)
对照组 14 11(78.6) 30.1±1.2 1 310±110 8(57.1) 6(42.9)
检验值 ? χ2＝0.009 t＝－1.687 t＝0.414 χ2＝0.006
P值 ? 0.951 0.098 0.681 0.939
表3 符合Hardy-Weinberg平衡定律的与壮族早产儿支气管肺发育不良可能相关的17对等位基因的Hardy-Weinberg平衡检验结果
候选基因 χ2值 P值 候选基因 χ2值 P值 候选基因 χ2值 P值
SPA1-AA50 2.124 0.156 VEGF＋405 0.123 0.732 TIRAP-2054 1.756 0.180
SPA1-AA133 1.243 0.299 DAG1-N494H 1.424 0.244 IL-18RAP 2.624 0.102
SPB18 3.326 0.068 TNFα 3.452 0.071 IL-18R1 2.262 0.145
SPB1580 0.324 0.523 TLR-4 1.859 0.173 MMP16C/T 1.895 0.172
SPB9306 0.130 0.726 TLR-5 0.089 0.425 MMP16A/G 0.562 0.446
VEGF-2578 0.067 0.789 TLR-10 0.142 0.698 ? ? ?
表4 与壮族早产儿支气管肺发育不良发生有关的候选基因筛选结果[例数(%)]
发生BPD 例数 SPA1-AA50基因基因型分布 SPA1-AA133基因基因型分布 SPB18基因基因型分布
CC CG GG AA AG GG AA AC CC
是 36 17(47.2) 13(36.1) 6(16.7) 16(44.5) 12(33.3) 8(22.2) 14(38.9) 13(36.1) 9(25.0)
否 14 7(50.0) 5(35.7) 2(14.3) 6(42.8) 4(28.6) 4(28.6) 5(35.7) 6(42.9) 3(21.4)
χ2值 ? 0.032 0.070 0.063
P值 ? 0.974 0.884 0.904
发生BPD 例数 SPB1580基因基因型分布 SPB9306基因基因型分布 VEGF-2578基因基因型分布
CC CG GG AA AG GG CC AC AA
是 36 13(36.1) 12(33.3) 11(30.6) 12(33.3) 15(41.7) 9(25.0) 29(80.6) 5(13.8) 2(5.6)
否 14 5(35.7) 6(42.9) 3(21.4) 6(42.9) 5(35.7) 3(21.4) 6(42.9) 5(35.7) 3(21.4)
χ2值 ? 0.105 0.089 0.350
P值 ? 0.758 0.820 0.030
发生BPD 例数 VEGF＋405基因基因型分布 DAG1-N494H基因基因型分布 TNFα基因基因型分布
CC CG GG AA AG GG CC CT TT
是 36 19(52.8) 12(33.3) 5(13.9) 20(55.6) 12(33.3) 4(11.1) 16(44.4) 9(25.0) 11(30.6)
否 14 7(50.0) 3(21.4) 4(28.6) 7(50.0) 2(14.3) 5(35.7) 4(28.6) 6(42.8) 4(28.6)
χ2值 ? 0.181 0.295 0.182
P值 ? 0.428 0.093 0.423
发生BPD 例数 TLR-4基因基因型分布 TLR-5基因基因型分布 TLR-10基因基因型分布
AA AG GG CC CT TT AA AC CC
是 36 22(61.1) 10(27.8) 4(11.1) 2(5.6) 4(11.1) 30(83.3) 21(58.3) 8(22.2) 7(19.5)
否 14 6(42.9) 3(21.4) 5(35.7) 2(14.2) 6(42.9) 6(42.9) 7(50.0) 4(28.6) 3(21.4)
χ2值 ? 0.277 0.378 0.079
P值 ? 0.126 0.016 0.855
发生BPD 例数 TIRAP-2054基因基因型分布 IL-18RAP基因基因型分布 IL-18R1基因基因型分布
CC CT TT CC CT TT AA AG GG
是 36 20(55.6) 12(33.3) 4(11.1) 15(41.7) 14(38.9) 7(19.4) 23(63.9) 9(25.0) 4(11.1)
否 14 8(57.1) 2(14.3) 4(28.6) 5(35.7) 6(42.9) 3(21.4) 7(50.0) 5(35.7) 2(14.3)
χ2值 ? 0.246 0.054 0.127
P值 ? 0.199 0.928 0.663
发生BPD 例数 MMP16C/T基因基因型分布 MMP16A/G基因基因型分布
CC CT TT AA AG GG
是 36 17(47.2) 12(33.3) 7(19.5) 24(66.7) 7(19.4) 5(13.9)
否 14 5(35.7) 6(42.9) 3(21.4) 7(50.0) 3(21.4) 4(28.6)
χ2值 ? 0.107 0.180
P值 ? 0.749 0.432
表5 与壮族早产儿支气管肺发育不良严重程度有关的候选基因筛选结果[例数(%)]
BPD严重程度 例数 SPA1-AA50基因基因型分布 SPA1-AA133基因基因型分布 SPB18基因基因型分布
CC CG GG AA AG GG AA AC CC
轻度 20 9(45.0) 6(30.0) 5(25.0) 8(40.0) 7(35.0) 5(25.0) 6(30.0) 7(35.0) 7(35.0)
中度 10 5(50.0) 5(50.0) 0(0) 6(60.0) 4(40.0) 0(0) 5(50.0) 4(40.0) 1(10.0)
重度 6 3(50.0) 2(33.3) 1(16.7) 2(33.3) 1(16.7) 3(50.0) 3(50.0) 2(33.3) 1(16.7)
χ2值 ? 0.290 0.373 0.271
P值 ? 0.509 0.213 0.585
BPD严重程度 例数 SPB1580基因基因型分布 SPB9306基因基因型分布 VEGF-2578基因基因型分布
CC CG GG AA AG GG CC AC AA
轻度 20 6(30.0) 6(30.0) 8(40.0) 5(25.0) 7(35.0) 8(40.0) 1(5.0) 3(15.0) 16(80.0)
中度 10 5(50.0) 3(30.0) 2(20.0) 4(40.0) 5(50.0) 1(10.0) 1(10.0) 1(10.0) 8(80.0)
重度 6 2(33.3) 3(50.0) 1(16.7) 3(50.0) 3(50.0) 0(0) 0(0) 1(16.7) 5(83.3)
χ2值 ? 0.263 0.371 0.153
P值 ? 0.613 0.220 0.929
BPD严重程度 例数 VEGF＋405基因基因型分布 DAG1-N494H基因基因型分布 TNFα基因基因型分布
CC CG GG AA AG GG CC CT TT
轻度 20 10(50.0) 8(40.0) 2(10.0) 12(60.0) 6(30.0) 2(10.0) 9(45.0) 5(25.0) 6(30.0)
中度 10 5(50.0) 3(30.0) 2(20.0) 5(50.0) 3(30.0) 2(20.0) 4(40.0) 2(20.0) 4(40.0)
重度 6 4(66.6) 1(16.7) 1(16.7) 3(50.0) 3(50.0) 0(0) 3(50.0) 2(33.3) 1(16.7)
χ2值 ? 0.205 0.238 0.167
P值 ? 0.812 0.706 0.906
BPD严重程度 例数 TLR-4基因基因型分布 TLR-5基因基因型分布 TLR-10基因基因型分布
AA AG GG CC CT TT AA AC CC
轻度 20 11(55.0) 5(25.0) 4(20.0) 1(5.0) 1(5.0) 18(90.0) 13(65.0) 4(20.0) 3(15.0)
中度 10 7(70.0) 3(30.0) 0(0) 1(10.0) 2(20.0) 7(70.0) 5(50.0) 3(30.0) 2(20.0)
重度 6 4(66.7) 2(33.3) 0(0) 0(0) 1(16.7) 5(83.3) 3(50.0) 1(16.7) 2(33.3)
χ2值 ? 0.302 0.258 0.203
P值 ? 0.460 0.632 0.819
BPD严重程度 例数 TIRAP-2054基因基因型分布 IL-18RAP基因基因型分布 IL-18R1基因基因型分布
CC CT TT CC CT TT AA AG GG
轻度 20 11(55.0) 6(30.0) 3(15.0) 6(30.0) 9(45.0) 5(25.0) 13(65.0) 5(25.0) 2(10.0)
中度 10 6(60.0) 3(30.0) 1(10.0) 5(50.0) 3(30.0) 2(20.0) 7(70.0) 2(20.0) 1(10.0)
重度 6 3(50.0) 3(50.0) 0(0) 4(66.7) 2(33.3) 0(0) 3(50.0) 2(33.3) 1(16.7)
χ2值 ? 0.208 0.303 0.139
P值 ? 0.805 0.456 0.950
BPD严重程度 例数 MMP16C/T基因基因型分布 MMP16A/G基因基因型分布
CC CT TT AA AG GG
轻度 20 9(45.0) 5(25.0) 6(30.0) 14(70.0) 3(15.0) 3(15.0)
中度 10 5(50.0) 4(40.0) 1(10.0) 7(70.0) 2(20.0) 1(10.0)
重度 6 3(50.0) 3(50.0) 0(0) 3(50.0) 2(33.3) 1(16.7)
χ2值 ? 0.311 0.184
P值 ? 0.424 0.868
表6 2组早产儿VEGF-2578及TLR-5位点基因型分布及等位基因频率比较
组别 例数 VEGF-2578位点基因型分布 VEGF-2578位点AF TLR-5位点基因型分布 TLR-5位点AF
CC AC AA C A TT TC CC T C
BPD组 36 29(80.6) 5(13.8) 2(5.6) 63(87.5) 9(12.5) 30(83.3) 4(11.1) 2(5.6) 64(88.9) 8(11.1)
对照组 14 6(42.9) 5(35.7) 3(21.4) 17(60.7) 11(39.3) 6(42.9) 6(42.9) 2(14.2) 18(64.3) 10(35.7)
χ2值 ? 0.350 9.040 0.378 8.268
P值 ? 0.030 0.003 0.016 0.004
[1]
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