切换至 "中华医学电子期刊资源库"
高级检索
中华妇幼临床医学杂志(电子版)

中华妇幼临床医学杂志(电子版) ›› 2019, Vol. 15 ›› Issue (01) : 57 -62. doi: 10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2019.01.010

所属专题： 经典病例； 文献；

论著

甲基丙二酸血症被误诊为血液系统疾病二例分析并文献复习
管贤伟1, 孙云1, 马定远1, 王彦云1, 蒋涛1,†()   
  1. 1. 南京医科大学附属妇产医院遗传医学中心　210004
  • 收稿日期:2018-08-07 修回日期:2018-12-29 出版日期:2019-02-01
  • 通信作者: 蒋涛

Methylmalonic acidemia misdiagnosed as hematologic diseases: two cases report and literatures review

Xianwei Guan1, Yun Sun1, Dingyuan Ma1, Yanyun Wang1, Tao Jiang1,†()   

  1. 1. Center for Genetic Medicine, Maternity and Child Health Care Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210004, Jiangsu Province, China
  • Received:2018-08-07 Revised:2018-12-29 Published:2019-02-01
  • Corresponding author: Tao Jiang
  • About author:
    Corresponding author: Jiang Tao, Email:
  • Supported by:
    National Natural Science Foundation of China(81541064, 81671475); Medical Research Project of Jiangsu Health and Family Planning Commission(H201343); Key Project of Medical Technology Development in Nanjing City(ZKX14041); Project of Nanjing Science and Technology Development Plan(201405041)
全文 ( ) 下载PDF ( ) 导出引用
引用本文：

管贤伟, 孙云, 马定远, 王彦云, 蒋涛. 甲基丙二酸血症被误诊为血液系统疾病二例分析并文献复习[J]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2019, 15(01): 57-62.

Xianwei Guan, Yun Sun, Dingyuan Ma, Yanyun Wang, Tao Jiang. Methylmalonic acidemia misdiagnosed as hematologic diseases: two cases report and literatures review[J]. Chinese Journal of Obstetrics & Gynecology and Pediatrics(Electronic Edition), 2019, 15(01): 57-62.

目的

探讨甲基丙二酸血症(MMA)的临床特征及其被误诊为血液系统疾病的原因，并进行相关文献复习。

方法

选择2016年11月2日及2017年2月25日，于南京医科大学附属妇产医院收治的被误诊为血液系统疾病的2例MMA患儿为研究对象，其年龄分别为5个月与15岁。对这2例MMA患儿的诊疗过程进行回顾性分析。采用基于高通量测序技术的遗传代谢病基因Panel测序法对患儿家系进行致病基因突变分析。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。设定检索策略，以"甲基丙二酸血症""误诊""血常规""MMA"等为关键词，对万方数据库、中国知网等数据库中关于MMA的文献进行检索，设定检索时间为2000年1月1日至2017年12月31日。

结果

①患儿1于出生后1个月时误诊为小细胞低色素性贫血，5个月时确诊为MMA。其血液高效液相色谱-串联质谱检测(HPLC-MS/MS)结果提示，丙酰肉碱(C3)浓度为3.2 μmoL/L，C3/乙酰肉碱(C2)为0.34，C3/游离肉碱(C0)为0.22；尿液气相色谱-质谱法(GC/MS)检测结果提示，尿甲基丙二酸值为20 μg/μmoL肌酐；血清同型半胱氨酸(Hcy)浓度为40 μmol/L。血常规检查结果显示，血红蛋白(Hb)为105 g/L。其基因检测结果提示，基因突变位点为MMACHC c．80G>A/c.609G>A。该例患儿最终被确诊为MMA合并高同型半胱氨酸血症，属于cblC型。②患儿2于出生后6个月误诊为血小板减少，15岁时确诊为MMA。其血液HPLC-MS/MS检查结果提示，C3浓度为7.22 μmo/L，C3/C2为0.32，C3/C0为0.82；尿液GC/MS检测结果提示尿甲基丙二酸值为14.02 μg/μmoL肌酐；血清Hcy浓度为80 μmol/L；血常规检查结果提示Hb为103 g/L，血小板计数为85×109/L。其基因检测结果提示，基因突变位点为MMACHC c．482G>A/c.609G>A。该例患儿最终被确诊为MMA合并高同型半胱氨酸血症，属于cblC型。③2例患儿均被误诊为血液系统疾病并采取输血、给予铁剂和激素等对症治疗，均无明显临床疗效。2例患儿确诊为MMA后，给予羟钴胺肌内注射(1 mg/d)，以及左卡尼汀、甜菜碱、亚叶酸钙口服治疗1个月，复查血常规结果提示各项指标均在正常参考值范围，并且病情稳定。

结论

MMA的临床表现无特异性，部分患儿易误诊为血液系统疾病，血液HPLC-MS/MS、尿液GC/MS和基因检测是诊断MMA的有效方法。

关键词: 甲基丙二酸, 血液病, 串联质谱法, 气相色谱-质谱法, 误诊, 延误诊断, 儿童
Objective

To investigate the clinical characteristics of methylmalonic acidemia (MMA) and review the related literatures, aiming at improving the clinicians′ recognition of MMA.

Methods

On November 2, 2016 and February 25, 2017, two children with MMA who were misdiagnosed as hematological diseases were selected as research subjects. The clinical data of this 2 children were collected from Maternity and Child Health Care Hospital Affiliated to Nanjing Medical University. Their ages were 5-month and 15-year old, respectively. A retrospective analysis of the diagnosis and treatment processes of the 2 children with MMA was conducted, and a search strategy was set. The key words were " methylmalonic academia" " misdiagnosis" " blood routine" and " MMA" . Literatures on MMA were searched in Wanfang Database, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) Database, etc.. The retrieval period was from January 1, 2000 to December 31, 2017. The genetic metabolic disease gene Panel sequencing based on high-throughput sequencing technology was used to analyze the mutation of the pathogenic gene. This study met the requirements of the World Medical Association Declaration of Helsinki revised in 2013.

Results

①Case 1 was misdiagnosed as small cell hypochromic anemia at 1 month old, and she was diagnosed as MMA at 5 months old. The results of high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS) showed that propionylcarnitine (C3) was 3.2 μmoL/L, C3/ acetylcarnitine (C2) was 0.34, C3/free carnitine (C0) was 0.22. The results of urine gas chromatography-mass spectrometry (GC/MS) showed that the urine methylmalonic acid value was 20 μg/μmoL creatinine. The concentration of serum homocysteine (Hcy) was 40 μmol/L. Blood routine examination showed hemoglobin (Hb) was 105 g/L. The results of gene detection indicated that the mutation site of the gene was MMACHC c. 80G>A/c.609G>A. This girl was finally diagnosed as MMA complicated with hyperhomocysteinemia, belonging to cblC type. ② Case 2 was misdiagnosed as thrombocytopenia at 6 months old, and this boy was diagnosed as MMA at the age of 15. HPLC-MS/MS results showed that C3 was 7.22 μmo/L, C3/C2 was 0.32, C3/C0 was 0.82. Urine GC/MS results showed that urine methylmalonic acid was 14.02 μg/μmoL creatinine. Serum Hcy concentration was 80 μmol/L. Blood routine examination showed that Hb was 103 g/L and platelet count was 85×109/L. The results of gene detection indicated that mutation site of the gene was MMACHC c. 482G>A/c.609G>A. This boy was finally diagnosed as MMA complicated with hyperhomocysteinemia, belonging to cblC type. ③The two children were misdiagnosed as hematological diseases and received treatment such as blood transfusion, iron treatment and hormone administration, etc., with no obvious clinical effects. After two children were diagnosed with MMA, they were given intramuscular injection of hydroxycobalamin (1 mg/d) and oral administration of L-carnitine, betaine and calcium folinate for 1 month. The results of blood routine examination showed that all indexes were within the normal reference range and the condition was stable.

Conclusions

The clinical manifestations of MMA are nonspecific, and some children are easily misdiagnosed as blood system diseases. Blood HPLC-MS/MS, urine GC/MS and gene detection are effective methods for diagnosing MMA.

Key words: Methylmalonic acid, Hematologic diseases, Tandem mass spectrometry, Gas chromatography-mass spectrometry, Diagnostic errors, Delayed diagnosis, Child
表1 本研究2例MMA患儿及6篇文献报道的6例MMA患儿的实验室检查结果比较
作者(患儿)，文献发表年 C3(μmo/L) C3/C2 C3/C0 尿甲基丙二酸(μg/μmoL肌酐) 血清Hcy(μmol/L)
本研究患儿1，2019 3.20 0.34 0.22 20 40
本研究患儿2，2019 7.22 0.32 0.82 14.02 80
陈佳等[7]，2014 增高 增高 增高 不详 增高
庄超等[8]，2016 增高 增高 不详 增高，伴甲基柠檬酸增高 不详
张玮娜等[9]，2015 不详 不详 不详 增高，伴甲基柠檬酸增高 151.7
胡晓明等[10]，2017 增高 增高 增高 增高，伴甲基枸橼酸增高 >65
宋文良等[11]，2015 不详 不详 不详 增高 不详
臧文涛等[12]，2015 增高 增高 增高 增高，伴甲基枸橼酸增高 104.73
表2 本研究2例MMA患儿及6篇文献报道共计6例MMA患儿临床诊治情况
作者(患儿)，文献发表年 性别 发病时间 确诊年龄 临床表现 致病基因 突变位点 治疗及随访
本研究患儿1，2019 女 生后1个月 5个月龄 小细胞低色素性贫血 MMACHC c.80G>A/ c.609G>A 采取羟钴铵＋左卡尼汀＋甜菜碱治疗。末次随访血液HPLC-MS/MS结果正常，血清Hcy值为23 μmol/L，患儿肌张力稍低下
本研究患儿2，2019 男 生后6个月 15岁 血小板计数低 MMACHC c.482G>A/c.609G>A 采取羟钴铵＋左卡尼汀＋甜菜碱治疗。末次随访血液HPLC-MS/MS结果正常，血清Hcy值为17 μmol/L，患儿学习成绩良好
陈佳等[7]，2014 女 生后20 d 67 d龄 血小板计数低 不详 不详 采取肌内注射维生素B12(1 mg/d)，静脉滴注左旋肉碱(500 mg/d)治疗。无随访记录
庄超等[8]，2016 男 3岁7个月 2016年3月 粒细胞系、淋细胞巴系、巨核细胞系增生活跃 不详 不详 给予低蛋白饮食，采取肌内注射维生素B12等治疗。无随访记录
张玮娜等[9]，2015 女 1个月8 d 3个月龄 溶血性贫血 不详 不详 采取肌内注射维生素B12 (1 mg/ 2 d)，口服亚叶酸钙(3.75 mg/d)，口服左旋肉碱[100 mg/(kg·d)] ，口服甜菜碱(每次3 000 mg/d)治疗。无随访记录
胡晓明等[10]，2017 男 生后17 d 24 d龄 骨髓增生异常综合征 不详 不详 采取肌内注射维生素B12(每次500 μg,每周2～3次)，口服左卡尼汀[50～100 mg/(kg·d)]，口服亚叶酸钙[0.5～1.5 mg/(kg·d)]，口服甜菜碱1～3 g/d治疗。无随访记录
宋文良等[11]，2015 男 生后6个月 7个月龄 骨髓增生活跃 不详 不详 采取静脉滴注维生素B12(120 mg/d)及左卡尼汀[100 mg/(kg·d)]治疗。因家属要求终止治疗，患儿出院后死亡
臧文涛等[12]，2015 男 生后5 d 2个月龄 贫血 MMACHC 不详 采取肌内注射维生素B12(1 mg/d)，口服叶酸片、左卡尼汀、甜菜碱及抗感染、补液等对症支持治疗。无随访记录
[1]
王斐．甲基丙二酸血症诊治研究进展[J]．临床儿科杂志，2008，26(8): 724-726.
[2]
韩连书，高晓岚，叶军，等．串联质谱技术在有机酸血症鉴别诊断中的应用[J]．临床儿科杂志，2006，24(12): 970-974.
[3]
Han LS, Ye J, Qiu WJ, et al. Selective screening for inborn errors of metabolism on clinical patients using tandem mass spectrometry in China: a four-year report [J]. J Inherit Metab Dis, 2007, 30(4): 507-514.
[4]
罗小平，王慕逖，魏虹，等．尿滤纸片法气相色谱-质谱分析技术在遗传性代谢病高危筛查诊断中的应用[J]．中华儿科杂志，2003，41(4): 245-249.
[5]
张月华，杨艳玲，王爽，等．晚发型甲基丙二酸尿症的临床和实验室研究[J]．中国医刊，2005，40(3): 34-37.
[6]
张尧，宋金青，刘平，等．甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症57例临床分析[J]．中华儿科杂志，2007，45(7): 513-517.
[7]
陈佳，管利荣，魏丽蓉，等．先天性甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症1例[J]．国际检验医学杂志，2014，35(10): 1375-1376.
[8]
庄超，梁卉，丁雯雯，等．儿童甲基丙二酸血症1例[J]．中国现代医学杂志，2016，26(23): 144.
[9]
张玮娜，徐俊梅，杨爱君，等．以贫血为主要表现的甲基丙二酸尿症[J]．中国临床医生杂志，2015，43(12): 92-94.
[10]
胡晓明，李莉，李晓萌，等．新生儿甲基丙二酸尿症一例误诊并文献复习[J]．临床误诊误治，2017，30(9): 23-26.
[11]
宋文良，李玖军，王红，等．以血三系降低为首发表现的甲基丙二酸血症一例[J]．中国小儿急救医学，2015，22(12): 881-882.
[12]
臧文涛，盛光耀，王璐，等．以大细胞性贫血为突出表现的甲基丙二酸血症1例[J]．中国当代儿科杂志，2015，17(7): 755-756.
[13]
Oberholzer VG, Levin B, Burgess EA, et al. Methylmalonic aciduria. An inborn error of metabolism leading to chronic metabolic acidosis [J]. Arch Dis Child, 1967, 42(225): 492-504.
[14]
Hörster F, Hoffmann GF. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of methylmalonic aciduria-recent advances and new challenges [J]. Pediatr Nephrol, 2004, 19(10): 1071-1074.
[15]
Cheng KH, Liu MY, Kao CH, et al. Newborn screening for methylmalonic aciduria by tandem mass spectrometry: 7 years′ experience from two centers in Taiwan [J]. J Chin Med Assoc, 2010, 73(6): 314-318.
[16]
Tu WJ, Chen H, He J. Methylmalonic aciduria: newborn screening in mainland China? [J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2013, 26(3-4): 399-400.
[17]
黄新文，杨建滨，童凡，等．串联质谱技术对新生儿遗传代谢病的筛查及随访研究 [J]．中华儿科杂志，2011，49(10): 765-770.
[18]
Han B, Cao Z, Tian L, et al. Clinical presentation, gene analysis and outcomes in young patients with early-treated combined methylmalonic acidemia and homocysteinemia (cblC type) in Shandong province, China [J]. Brain Dev, 2016, 38(5): 491-497.
[19]
李桂芳，李建英．新生儿甲基丙二酸血症1例并文献复习 [J/CD]．中华妇幼临床医学杂志(电子版)，2013，9(2): 262-263.
[20]
Sayami S, 张尧, 杨艳玲, 等. 血浆总同型半胱氨酸测定在智力低下等神经精神异常病因调查中的应用[J]. 临床儿科杂志, 2008, 26(12): 1013-1015.
[21]
吴桐菲，丁圆，李溪远，等．母亲维生素B12缺乏与婴儿继发性甲基丙二酸尿症 [J/CD]．中华妇幼临床医学杂志(电子版)，2017，13(1): 39-45.
[22]
Harding CO, Pillers DA, Steiner RD, et al. Potential for misdiagnosis due to lack of metabolic derangement in combined methylmalonic aciduria/hyperhomocysteinemia (cblC) in the neonate [J]. J Perinatol, 2003, 23(5): 384-386.
[23]
任金敏．单纯性甲基丙二酸血症误诊1例报道[J]．重庆医学，2015，44(25): 3599-3600.
[24]
夏德雨，卢硕，董秦雯，等．以精神症状为首发症状的成人型甲基戊二酸尿症2例临床分析及文献复习[J]．中国实用神经疾病杂志，2015，18(9): 23-24.
[1] 张璇, 马宇童, 苗玉倩, 张云, 吴士文, 党晓楚, 陈颖颖, 钟兆明, 王雪娟, 胡淼, 孙岩峰, 马秀珠, 吕发勤, 寇海燕. 超声对Duchenne肌营养不良儿童膈肌功能的评价[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023, 20(10): 1068-1073.
[2] 张宝富, 俞劲, 叶菁菁, 俞建根, 马晓辉, 刘喜旺. 先天性原发隔异位型肺静脉异位引流的超声心动图诊断[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023, 20(10): 1074-1080.
[3] 韩丹, 王婷, 肖欢, 朱丽容, 陈镜宇, 唐毅. 超声造影与增强CT对儿童肝脏良恶性病变诊断价值的对比分析[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023, 20(09): 939-944.
[4] 刘婷婷, 林妍冰, 汪珊, 陈幕荣, 唐子鉴, 代东伶, 夏焙. 超声衰减参数成像评价儿童代谢相关脂肪性肝病的价值[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023, 20(08): 787-794.
[5] 周钰菡, 肖欢, 唐毅, 杨春江, 周娟, 朱丽容, 徐娟, 牟芳婷. 超声对儿童髋关节暂时性滑膜炎的诊断价值[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023, 20(08): 795-800.
[6] 米洁, 陈晨, 李佳玲, 裴海娜, 张恒博, 李飞, 李东杰. 儿童头面部外伤特点分析[J]. 中华损伤与修复杂志(电子版), 2023, 18(06): 511-515.
[7] 中华医学会烧伤外科学分会小儿烧伤学组. 儿童烧伤早期休克液体复苏专家共识(2023版)[J]. 中华损伤与修复杂志(电子版), 2023, 18(05): 371-376.
[8] 王亮, 符谨诚, 许薇, 李彦庆, 郭永波, 邹科见. 直肠成熟囊性畸胎瘤伴直肠阴道瘘一例并文献复习[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(01): 117-118.
[9] 王蕾, 王少华, 牛海珍, 尹腾飞. 儿童腹股沟疝围手术期风险预警干预[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(06): 768-772.
[10] 李芳, 许瑞, 李洋洋, 石秀全. 循证医学理念在儿童腹股沟疝患者中的应用[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2023, 17(06): 782-786.
[11] 吕垒, 冯啸, 何凯明, 曾凯宁, 杨卿, 吕海金, 易慧敏, 易述红, 杨扬, 傅斌生. 改良金氏评分在儿童肝豆状核变性急性肝衰竭肝移植手术时机评估中价值并文献复习[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2023, 12(06): 661-668.
[12] 田驹, 孙伯洋, 杨荣华, 赵向前. 术中意外发现肝外胆管绒毛管状腺瘤的外科处理经验：附两例报道并文献复习[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2023, 12(05): 567-571.
[13] 卓少宏, 林秀玲, 周翠梅, 熊卫莲, 马兴灶. CD64指数、SAA/CRP、PCT联合检测在小儿消化道感染性疾病鉴别诊断中的应用[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(06): 505-509.
[14] 刘笑笑, 张小杉, 刘群, 马岚, 段莎莎, 施依璐, 张敏洁, 王雅晳. 中国学龄前儿童先天性心脏病流行病学研究进展[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(9): 1021-1024.
[15] 李静, 张玲玲, 邢伟. 兴趣诱导理念用于小儿手术麻醉诱导前的价值及其对家属满意度的影响[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(07): 812-817.
阅读次数
全文


摘要

版权所有 中华医学会 中华医学电子音像出版社有限责任公司  京ICP备14006079号-1  网络出版服务许可证：(署)网出证(京)字第075号