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中华妇幼临床医学杂志(电子版)

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2024 , Vol. 20 >Issue 03: 346 - 352

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2024.03.014

论著

重组人生长激素治疗特发性矮小症患儿的疗效

  • 李倩 1 ,
  • 刘倩 2 ,
  • 朱海玲 3 ,
  • 倪娟 3 ,
  • 任宝芹 1 ,
  • 刘长云 , 1, †
展开
  • 1.潍坊医学院临床医学院儿科教研室，潍坊　261000
  • 2.潍坊医学院附属医院查体中心，潍坊　261000
  • 3.潍坊医学院附属医院儿科，潍坊　261000
通信作者：刘长云，Email:

收稿日期: 2023-12-08

  修回日期: 2024-05-09

  网络出版日期: 2024-08-19

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

Efficacy of recombinant human growth hormone therapy in children with idiopathic short stature

  • Qian Li 1 ,
  • Qian Liu 2 ,
  • Hailing Zhu 3 ,
  • Juan Ni 3 ,
  • Baoqin Ren 1 ,
  • Changyun Liu , 1, †
Expand
  • 1.Pediatrics Teaching and Research Section, Clinical Medical College, Weifang Medical University, Weifang 261000, Shandong Province, China
  • 2.Physical Examination Center, Affiliated Hospital of Weifang Medical University; Weifang 261000, Shandong Province, China
  • 3.Department of Pediatrics, Affiliated Hospital of Weifang Medical University, Weifang 261000, Shandong Province, China
Corresponding author: Liu Changyun, Email:

Received date: 2023-12-08

  Revised date: 2024-05-09

  Online published: 2024-08-19

Copyright

Copyright by Chinese Medical Association All articles published represent the opinions of the authors, and do not reflect the official policy of the Chinese Medical Association or the Editorial Board, unless this is clearly specified.
Fold

摘要

目的

探讨重组人生长激素(rhGH)治疗特发性矮小症(ISS)患儿的疗效。

方法

选择2020年10月至2022年12月于潍坊医学院附属医院儿科门诊就诊的84例ISS患儿为研究对象。首先根据是否采取rhGH治疗，将其分为治疗组(n＝45，注射rhGH者)和对照组(n＝39，未注射rhGH者)。其次，再根据患儿年龄，将治疗组分为治疗亚组1(n＝21，年龄<8岁者)，治疗亚组2(n＝24，年龄≥8岁者)，进一步将对照组分为对照亚组1(n＝19，年龄<8岁者)和对照亚组2(n＝20，年龄≥8岁者)。观察治疗组和对照组患儿的性别、年龄、身高、生长速率(GV)、骨龄、胰岛素样生长因子(IGF)-1、25羟维生素D[25(OH)D]及空腹血糖(FBG)水平。本研究遵循的程序符合潍坊医学院附属医院伦理委员会批准(审批文号：wyf-2022-ky-217)，所有患儿及家属对本研究充分知晓，并签署知情同意书。

结果

①治疗前，治疗组和对照组患儿年龄、身高、GV、骨龄及IGF-1、25(OH)D及FBG水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。②治疗2年后，治疗组和对照组患儿身高、GV、IGF-1和25(OH)D水平比较，差异均有统计学意义(t＝3.80、17.27、6.34、2.34，P＝0.006、0.008、<0.001、<0.001)，而骨龄、FBG比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。③治疗2年后，治疗亚组1、2患儿的身高和年GV分别优于对照1、2组，并且差异均有统计学意义(t＝5.00、64.35，P＝0.007、0.009)。此外，治疗亚组1患儿的年GV大于治疗亚组2，并且差异有统计学意义(t＝35.60，P＝0.006)；而对照亚组1、2患儿的年GV比较，差异无统计学意义(P>0.05)。④治疗1年后，4个亚组患儿GV比较，治疗亚组2于治疗后7～12个月的GV明显高于0～6个月，组内比较，差异有统计学意义(t＝0.37，P＝0.049)。⑤研究组与对照组患儿治疗过程中出现关节疼痛、肝肾功能异常、甲状腺功能异常、FBG升高等总发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

结论

rhGH治疗ISS患儿，可显著提高其身高和GV，尤其在<8岁儿童中效果更佳，并且治疗过程中未发现严重不良反应。

关键词： 特发性矮小症; 重组人生长激素; 骨龄; 血糖; 药物相关性副作用和不良反应; 儿童

本文引用格式

李倩 , 刘倩 , 朱海玲 , 倪娟 , 任宝芹 , 刘长云 . 重组人生长激素治疗特发性矮小症患儿的疗效[J]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2024 , 20(03) : 346 -352 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2024.03.014

Abstract

Objective

To explore the efficacy of recombinant human growth hormone (rhGH) in the treatment of idiopathic short stature (ISS).

Methods

A total of 84 children with ISS diagnosed from October 2020 to December 2022 at the pediatric outpatient department of Weifang Medical College Affiliated Hospital were selected into this study. They were divided into treatment group (n=45, those who received rhGH injections) and control group (n=39, those who did not receive rhGH injections). Further stratification was done based on the children′s age into treatment group 1 (n=21, children under 8 years old), treatment group 2 (n=24, children aged 8 years or older), control group 1 (n=19, children under 8 years old), and control group 2 (n=20, children aged 8 years or older). The gender, age, height, growth velocity (GV), bone age, insulin-like growth factor (IGF)-1, 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], and blood glucose levels of the children were observed. The procedures of this study were in accordance with the approval of the Ethics Committee of Weifang Medical College Affiliated Hospital (Approval No.wyf-2022-ky-217), and informed consents were obtained form all children and their families.

Results

① There were no statistically significant differences in age, height, GV, bone age, IGF-1, 25(OH)D, and blood glucose levels between the treatment and control groups before treatment (P>0.05). ② After 2 years of treatment, there were statistically significant differences in height, GV, IGF-1, and 25(OH)D levels between treatment and control groups (t=3.80, 17.27, 6.34, 2.34; P=0.006, 0.008, <0.001, <0.001), while there were no significant differences in bone age and blood glucose levels (P>0.05). ③ After 2 years of treatment, the height and annual GV of children in treatment groups 1 and 2 were significantly better than those in control groups 1 and 2, respectively, and the differences were statistically significant (t=5.00, 64.35; P=0.007, 0.009). Moreover, the annual GV of children in treatment group 1 was greater than that in treatment group 2, and the difference was statistically significant (t=35.60, P=0.006). However, there was no significant difference in the annual GV of children in control groups 1 and 2 (P>0.05). ④ When comparing the GV of children in each subgroup after 1 year of treatment, the GV of treatment group 2 during months 7 to 12 was significantly higher than that during the first 6 months, and the difference was statistically significant within the group (t=0.37, P=0.049). ⑤ There were no statistically significant differences in the incidence of joint pain, abnormal liver and kidney function, thyroid dysfunction, and increased blood sugar during the treatment process between the two groups (P>0.05).

Conclusions

Treatment with rhGH can significantly improve the height and GV of children with ISS, especially in those under 8 years old, and no serious adverse reactions were found during the treatment.

Key words： Idiopathic short stature; Recombinant human growth hormone; Bone age; Blood glucose; Drug-related side effects and adverse reactions; Child

特发性矮小症(idiopathic short stature，ISS)是一类病因不明，但是生长激素(growth hormone，GH)水平正常，而且不伴潜在病理状态的身材矮小，包括家族性身材矮小、青春期发育延迟。ISS患儿约占所有矮小症儿童的30%[1]。随着社会经济进步，家长对儿童身材矮小的重视程度越来越高，但是仍有部分ISS患儿初次就诊时间偏晚、年龄偏大。身高低于正常同龄儿，会对其心理造成严重影响，不利于儿童身心健康发展，重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)是治疗矮小症的主要药物，而且安全性较高[2]。笔者拟对2020年10月至2022年12月，于潍坊医学院附属医院就ISS患儿采用rhGH治疗后，身高，骨龄，生长速率(growth velocity，GV)等相关指标变化情况进行研究，旨在为临床诊治ISS患儿提供参考。现将研究结果报道如下。

1　资料与方法

1.1　研究对象及分组

选择2020年10月至2022年12月于潍坊医学院附属医院儿科门诊就诊的84例ISS患儿为研究对象，其中，男性患儿为42例，女性为42例。根据是否采取rhGH治疗，首先将其分为治疗组(n＝45，注射rhGH者)和对照组(n＝39，未注射rhGH者)。其次，再根据患儿年龄，进一步将治疗组患儿分为治疗亚组1(年龄<8岁者，n＝21)，治疗亚组2(年龄≥8岁者，n＝24)，将对照自分为对照亚组1(年龄<8岁者，n＝19)和对照亚组2(年龄≥8岁者，n＝20)。本研究遵循的程序符合潍坊医学院附属医院伦理委员会批准(审批文号：wyf-2022-ky-217)，所有患儿及家属对本研究充分知晓，并签署知情同意书。

1.2　方法

1.2.1　纳入及排除标准

本研究ISS患儿纳入标准如下。①符合ISS诊断标准，即低于正常同族、同龄、同性别人群的身高均值2 s或处于第3百分位数以下者；②身材匀称，出生身长和体重正常者；③GV<5 cm/年者；④GH激发试验(精氨酸联合可乐定)结果提示GH峰值≥10 μg/L者；④骨龄正常或延迟者；⑤年龄为3～12岁者；⑥既往无rhGH治疗史者。排除标准：①小于胎龄儿及低出生体重儿，家族遗传相关身材矮小者；②严重营养不良者；③甲状腺功能异常者；④合并慢性器质性疾病者；⑤伴颅内肿瘤者；⑥染色体及基因异常者；⑦性早熟者。

1.2.2　研究组与对照组治疗措施

①常规治疗：在专业儿童保健医师的指导下，保证膳食结构合理，3餐按时，保证蛋白质、脂肪、维生素合理摄入，不吃垃圾食品，纠正挑食习惯，并让其进行适量运动，每天保证1～3 h户外运动[3,4]，如投篮、跳绳等跳跃运动。此外，让其保证充足睡眠、作息规律，根据美国睡眠基金会(National Sleep Foundation)建议，6～12岁儿童睡眠时间应为9～12 h，学龄前儿童为10～13 h，学龄儿童为9～11 h，青少年为8～10 h [5]。由参与此项研究的住院医师，定时对其进行电话督促，而且患儿复诊时，加强对其监护人开展宣教工作。②rhGH治疗：每晚睡前30 min给予对患儿采取皮下注射rhGH[规格：30 IU/10 mg，注射剂量为0.15～0.20 IU/(kg·d)，长春金赛药业股份有限公司]治疗措施；并对患儿每隔3个月复诊1次，于固定时间(9：00～12：00 am)在本院儿科门诊由经过本研究统一培训的专业人员使用统一儿童身高测量仪，高测量并记录患儿身高；同时对其完善肝功能、肾功能、甲状腺功能，以及空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)，胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF)-1，25羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]水平测定。
对研究组患儿除了采取常规治疗措施外，同时采取rhGH治疗措施；而对照组患儿仅采取常规治疗措施。

1.2.3　观察指标

对研究组与对照组患儿的观察指标如下。①采用本研究自制的《身材矮小详细病史采集调查表》采集2组患儿一般临床资料，包括性别、年龄、身高、GV、骨龄、IGF-1及25(OH)D等。②记录2组患儿治疗前及治疗2年后身高、GV、骨龄、IGF-1、25(OH)D及FBG水平变化。③治疗组患儿接受rhGH治疗过程中，关节疼痛、肝肾功能异常、甲状腺功能异常、FBG升高等不良反应总发生率。④自开始治疗后，每隔6个月，完善患儿左手腕关节骨龄X射线摄片，并由本院影像科医师采用RUS-CHN图谱骨龄评测法阅片并出具结果。

1.3　统计学分析方法

本研究数据采用SPSS 25.0统计学软件进行统计学分析。采用Ssize软件计算满足本研究统计检验的最小样本量。对于患儿年龄、身高、GV、骨龄、IGF-1及25(OH)D等呈正态分布的定量资料，用表示，治疗组和对照组组间比较，采用独立样本t检验；治疗0～6个月后和6～12个月后，对于4个亚组患儿的GV组内比较，采用配对t检验。对于性别等计数资料，采用百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1　治疗组和对照组患儿一般临床资料比较

治疗前，治疗组和对对照组患儿年龄、身高、GV、骨龄及IGF-1、25(OH)D及FBG水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗前，治疗组和对照组患儿一般临床资料比较，见表1。
表1 治疗前，治疗组和对照组ISS患儿一般临床资料比较
组别 例数 性别[例数(%)] 年龄(岁，±s) 身高(cm，±s) GV(cm/年，±s) 骨龄(岁，±s) IGF-1(ng/mL，±s) 25(OH)D(ng/mL，±s)
男 女
治疗组 45 22(48.9) 23(51.1) 8.1±2.8 116.3±14.7 4.2±0.4 7.1±2.0 160.4±19.3 17.8±1.3
对照组 39 19(48.7) 20(51.3) 8.0±2.9 114.1±14.2 4.2±0.4 7.0±2.8 158.4±17.8 17.9±1.0
统计量   χ2<0.001 t＝0.14 t＝0.68 t＝0.51 t＝0.27 t＝0.43 t＝0.36
P值   >0.999 0.892 0.497 0.610 0.786 0.653 0.719

注：治疗组为接受常规治疗＋rhGH治疗措施的ISS患儿，对照组为仅采取常规治疗措施的ISS患儿。ISS为特发性矮小症，GV为生长速率，IGF-1为胰岛素样生长因子1，25(OH)D为25羟维生素D，rhGH为重组人生长激素

2.2　治疗2年后，治疗组和对照组患儿治疗疗效比较

治疗2年后，治疗组和对照组患儿的身高、GV、IGF-1和25(OH)D水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而骨龄、FBG比较，则差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗前及治疗2年后，治疗组和对照组ISS患儿身高、年GV和骨龄比较，见表2。
表2 治疗前及治疗2年后，治疗组和对照ISS患儿GV和骨龄比较(±s)
组别 例数 身高(cm) GV (cm/年) 骨龄(岁) IGF-1(μg/L) FBG(mmol/L) 25(OH)D (ng/mL)
治疗组 45 134.1±12.2 8.9±1.7 9.8±2.8 210.7±1.2 4.3±0.5 29.9±2.1
对照组 39 123.0±14.5 4.4±0.3 8.8±2.8 170.2±1.2 4.4±0.5 23.5±2.4
t值   3.80 17.27 1.49 6.34 0.25 2.34
P值   0.006 0.008 0.139 <0.001 0.762 <0.001

注：治疗组为采取常规治疗＋rhGH治疗措施的ISS患儿，对照组为仅采取常规治疗措施的ISS患儿。ISS为特发性矮小症，GV为生长速率，IGF-1为胰岛素样生长因子1，FBG为空腹血糖，25(OH)D为25羟维生素D，rhGH为重组人生长激素

2.3　各亚组不同年龄段患儿治疗前和治疗2年后疗效比较

治疗2年后，治疗亚组1、2患儿的身高和年GV分别优于对照亚组1、2，组间分别比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗亚组1患儿的GV大于治疗亚组2，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而对照亚组1和对照亚组2患儿GV比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前和治疗2年后，不同年龄段4个亚组患儿身高、GV、骨龄比较，见表3。
表3 治疗前和治疗2年后，不同年龄段4个亚组ISS患儿身高、GV、骨龄比较(±s)
项目 <8岁患儿 ≥8岁患儿
治疗亚组1(n＝21) 对照亚组1(n＝19) t值 P值 治疗亚组1(n＝24) 对照亚组1(n＝20) t值 P值
身高(cm)                
治疗前 103.1±9.3 101.4±8.3 0.59 0.555 127.9±6.7 126.2±5.4 0.87 0.392
治疗2年后 124.5±9.6 109.9±8.2 5.00 0.007 142.5±6.7 135.3±5.7 3.73 0.008
GV (cm/年)                
治疗前 3.9±0.3 3.9±0.2 0.89 0.381 4.5±0.4 4.5±0.2 0.01 0.993
治疗2年后 10.7±0.4 4.3±0.2 64.35 0.009 7.4±0.2 4.6±0.3 39.29 0.006
骨龄(岁)                
治疗前 4.7±1.3 4.5±1.3 0.39 0.696 9.3±1.6 9.3±1.5 0.04 0.965
治疗2年后 7.0±1.5 6.8±1.3 1.97 0.157 11.9±1.6 11.2±1.6 1.56 0.127

注：治疗亚组1和对照亚组1为年龄<8岁，分别采取常规治疗＋rhGH治疗措施与仅采取常规治疗措施的ISS患儿，治疗亚组2和对照亚组2为年龄≥8岁，分别采取常规治疗＋rhGH治疗措施与仅采取常规治疗措施的ISS患儿。GV：治疗亚组1 vs治疗亚组2，t＝35.60，P＝0.006；对照亚组1 vs对照亚组2，t＝0.12，P＝0.908。ISS为特发性矮小症，GV为生长速率，rhGH为重组人生长激素

2.4　4个亚组患儿治疗后不同时间段GV比较

于治疗7～12个月时，治疗亚组2患儿GV明显高于0～6个月时，组内比较，差异有统计学意义(P<0.05)；另外3个亚组患儿治疗0～6个月时与7～12个月时GV组内比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗0～6个月时与7～12个月时，4个亚组患儿GV比较，见表4。
表4 治疗0～6个月与7～12个月时，4个亚组患儿GV组内比较(cm/年，±s)
组别 例数 GV t值 P值
治疗0～6个月 治疗7～12个月
治疗亚组1 21 5.4±0.4 5.4±0.3 0.28 0.778
治疗亚组2 24 3.5±0.2 4.2±0.2 0.37 0.049
对照亚组1 19 2.4±0.1 2.3±0.2 2.29 0.058
对照亚组2 20 2.3±0.2 2.3±0.2 1.15 0.258

注：治疗亚组1和对照亚组1为年龄<8岁，分别采取常规治疗＋rhGH治疗措施与仅采取常规治疗措施的ISS患儿，治疗亚组2和对照亚组2为年龄≥8岁，分别采取常规治疗＋rhGH治疗措施与仅采取常规治疗措施的ISS患儿。ISS为特发性矮小症，GV为生长速率，rhGH为重组人生长激素

2.5　治疗组和对照组患儿不良反应总发生率比较

治疗组和对照组患儿治疗过程中，出现关节疼痛、肝肾功能异常、甲状腺功能异常、FBG升高等不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组和对照组患儿不良反应总发生率比较，见表5。此外，治疗组患儿1例出现注射部位皮肤红肿，经更换注射部位、感染部位消毒后恢复正常。
表5 治疗组和对照组ISS患儿治疗过程中不良反应总发生率比较[例数(%)]
组别 例数 关节疼痛 肝肾功能异常 甲状腺功能异常 FBG升高 总发生率
治疗组 45 2(4.4) 1(2.2) 1(2.2) 1(2.2) 5(11.1)
对照组 39 2(5.1) 1(2.6) 0(0) 1(2.6) 4(10.2)
χ2值   — — — — 0.02
P值   — —   — 0.089

注：治疗组为采取常规治疗＋rhGH治疗措施的ISS患儿，对照组为仅采取常规治疗措施的ISS患儿。"－"表示未进行统计学比较。ISS为特发性矮小症，rhGH为重组人生长激素

3　讨论

ISS患儿因其身高低于正常同龄人，极易产生自卑、抑郁、焦虑等负面情绪，容易产生抑郁倾向，对患儿身心健康造成严重影响[6]，也对儿童的正常社交及生活产生一定影响[6,7]。陈凌华等[8]发现，身材矮小儿童心理健康水平及社会适应能力均低于身高正常的同龄儿。文献报道，ANKRD11基因(c.2579C>T)杂合位点突变、Ghrelin基因杂合NPR2突变，均可导致个体发生ISS [9,10,11,12]。ISS也与GH- IGF内分泌轴功能异常、GH受体基因异常、IGF-1R基因变异、SHOX基因异常有关[13,14,15,16]。GH具有调节机体内分泌、促进肌肉和骨骼的生长的作用[17]。rhGH是外源性激素，可发挥与GH相似的作用，促进个体软骨细胞增殖[18]，从而促进矮小症患儿身高增长。本研究结果显示，治疗后，治疗组患儿身高、GV均高于对照组，并且差异有统计学意义(P<0.05)，这说明采取rhGH治疗措施，对ISS患儿疗效显著。若ISS患儿初次就诊时年龄偏大，则生长空间有限。本研究结果显示，就诊时年龄较小的ISS患儿(<8岁)，对其采取rhGH治疗的疗效优于就诊时年龄≥8岁者，进一步研究显示，年龄≥8岁患儿治疗前6个月GV增长慢于治疗6～12个月。由此可见，早期采用rhGH治疗的ISS患儿的效果更好，而且家庭经济压力小，患儿依从性更好。部分家长对于患儿采取rhGH治疗治疗后终身高期待值过高，容易出现医患矛盾，因此要客观分析患儿身材矮小的具体情况，详细告知可选择医疗干预方案，让患儿监护人充分了解后权衡利弊做出选择[19]，避免医患矛盾的发生。
IGF-1属于下丘脑-垂体-GH-IGF轴关键性组成部分，具有调节生长发育的作用[20]。25(OH)D是维生素D一种表现形式。维生素D对机体成骨细胞增殖以及骨基质形成具有一定的促进作用，缺乏时会引起骨骼发育异常，可能会导致生长发育受限[21]。GH会诱导肝脏合成IGF-1，使肝脏线粒体中P450活性增加，而P450可直接诱导维生素D的25-羟化作用，从而促使血清25(OH)D水平升高[22]。本研究结果显示，治疗组患儿血清IGF-1、25(OH)D较治疗前增加，考虑由于应用rhGH可促进蛋白质合成，提高营养物质利用率的缘故，从而提升患儿体内25(OH)D水平。采用rhGH治疗，也可加强机体对GH受体的刺激，促进肝脏合成IGF-1，刺激骨骼生长[23]，使血清IGF-1、25(OH)D水平均较治疗前增加。rhGH还可促进机体脂肪分解，抑制葡萄糖摄取[24]。本研究结果显示，治疗前、后，ISS患儿的FBG水平无异常，考虑应用rhGH对糖代谢暂无影响有关。本研究结果还显示，对研究组与对照组患儿治疗过程中不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。由此可见，rhGH治疗ISS患儿安全可靠，治疗组出现注射部位皮肤红肿为1例，考虑与皮肤感染有关，应加强宣教，更换注射部位、感染部位进行消毒后恢复正常。
本研究结果显示，对于ISS患儿应早诊断、长期规律治疗。rhGH治疗ISS患儿对糖代谢影响不明显，安全性较高。但是，由于本研究纳入样本量较小，可能存在一定偏倚，后续尚需大样本量、随机双盲对照试验进一步研究、证实rhGH治疗ISS患儿疗效。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序
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